【Cancer Discover】TAK-788用于EGFR外显子20插入突变...

表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入（ex20ins）突变是一种罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）突变，目前尚无有效的靶向治疗。

Mobocertinib（TAK-788）是不可逆的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），近期，评估Mobocertinib用于经治的EGFR ex20ins

突变晚期NSCLC疗效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果在Cancer Discover发表，Mobocertinib（160mg/D）治疗的客观缓解率（ORR）

为43%，中位缓解持续时间（DOR）为14个月，中位无进展生存期（PFS）为7个月，治疗相关不良事件可控可接受。

研究背景

EGFR ex20ins突变约占NSCLC EGFR突变的4%～12%，目前尚无针对性的靶向药物用于治疗这种罕见突变NSCLC。EGFR ex20ins

突变的结构、临床前和临床特征表明，其激活EGFR激酶结构域的作用独特，缺少EGFR 外显子21 L858R突变和外显子19缺失突变的

典型结构性变化，导致目前获批用于EGFR常见突变NSCLC的第一、第二和第三代EGFR TKIs的疗效不佳。因此，对于此类突变患者，

鉴定具有治疗活性的EGFR TKIs和其他治疗策略一直是研究热点。

由于尚无获批的靶向治疗药物，EGFR ex20ins突变NSCLC患者目前只能接受化疗、免疫治疗或用于其他EGFR突变的TKIs治疗。

然而，EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者接受第一和第二代EGFR TKIs治疗的反应率不足30%，无进展生存期（PFS）≈3个月；

一线全身含铂双药化疗的治疗反应率为50%～63%，多数患者于6个月内出现疾病进展，中位PFS 4.1～6.4个月；未经选择的NSCLC

患者接受多西他赛单药二线治疗的客观缓解率（ORR）为14%，中位PFS为3.0个月，中位DOR约为6个月，雷莫芦单抗+多西他赛联

合治疗的ORR为23%，中位PFS为4.5个月；携带EGFR ex20ins突变的非初治NSCLC患者似乎不能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，

ORR为0%，中位PFS为2个月；Poziotinib是第三代EGFR TKI，体外研究显示可有效抑制EGFR ex20ins突变，但治疗EGFR ex20ins

突变NSCLC患者的疗效有限，ORR只有15%～19%，中位PFS为4～6个月，中位DOR为7.4个月，另一个第三代EGFR TKI奥希替尼采

用高于获批剂量（160mg/日）二线及二线后治疗EGFR ex20ins突变NSCLC显示了一定临床疗效，ORR为25%，中位PFS为9.7个月，

中位DOR为5.7个月；最近的一项临床前研究中，选择性EGFR ex20ins抑制剂DS-2087b能抑制表达EGFR ex20ins的Ba/F3细胞增殖，

并具有一定选择特异性；Tarloxotinib是一种低氧激活的泛ERBB激酶抑制剂前体药物，在EGFR ex20ins突变NSCLC中显示了临床前疗效，

但在一项小型Ⅱ期研究中的ORR为0%（最佳缓解为6/11例患者病情稳定）；Amivantamab是靶向EGFR和MET的双特异性抗体，用于

EGFR ex20ins和其他EGFR突变的NSCLC患者，临床前和早期临床数据支持Amivantamab具有治疗作用，研究者评估的ORR为36%，

中位PFS为8.3个月。

Mobocertinib是不可逆小分子EGFR TKI，选择性靶向EGFR和HER2（ERBB2）外显子20插入突变。Mobocertinib及其二种活性代谢

物AP32960和AP32914对抑制EGFR几乎等效。Gonzalvez的临床前研究描述了Mobocertinib的结合特性及其对EGFR ex20ins突变细

胞系和肿瘤模型的治疗作用。

研究方法

这是一项Ⅰ/Ⅱ期剂量递增/扩展研究，拟评估Mobocertinib治疗NSCLC患者的安全性、耐受性和治疗活性，尤其是对EGFR ex20ins

突变晚期NSCLC的治疗活性。剂量递增研究中确定了Mobocertinib（160mg/d）作为Ⅱ期研究的推荐剂量和最大耐受剂量。扩展期

研究中按照组织学和分子学改变将NSCLC患者分为7个队列。

研究结果

共136例患者接受任何剂量的Mobocertinib治疗，最常见的任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs；>25%）包括腹泻（83%）、

恶心（43%）、皮疹（33%）、呕吐（26%），其中≥3级腹泻发生率为21%（表1）。

28例（22例为初治，6例既往接受过EGFR TKI治疗，但无治疗反应）接受Mobocertinib（160 mg/d）治疗的EGFR ex20ins

突变NSCLC患者中，研究者评估的ORR为43%（12/28；95%可信区间[CI]：24%～63%），中位DOR达14个月（5.0个月～

未达到），中位PFS为7.3个月（4.4个月～15.6个月）（表2）。

讨论

    Mobocertinib是一种不可逆EGFR TKI，通过结构引导平台设计，特异性地靶向EGFR ex20ins突变，对携带EGFR ex20ins突变的经治

转移性NSCLC显示出抗肿瘤活性。尽管这项研究只包括了为数不多的患者，但Mobocertinib表现出较高的缓解率（43%）和良好的中位

PFS（7.3个月）。第一和第二代EGFR TKIs研究报告的ORR为8%～27%，中位PFS≈3个月，其他EGFR TKIs，如Poziotinib和奥希替尼

也报告了相似的结果。目前的标准治疗方案多西他赛报告的ORR为14%，中位PFS为3个月。Amivantamab是EGFR-MET双特异性抗体，

一项Ⅰ期研究中39例可评估的进展期EGFR ex20ins突变NSCLC，研究者评估的ORR为36%，中位PFS为8.3个月。尽管机制不同，但

Mobocertinib和Amivantamab似乎具有相似的疗效。

Mobocertinib的不良事件与其他EGFR抑制剂相似，主要是胃肠道和皮肤不良事件。40%患者发生发生了≥3级的与Mobocertinib治疗

相关的不良事件，其中腹泻最常见（21%）。这项研究的剂量递增和早期扩展阶段，并无腹泻预防计划，后期更新的进食说明允许使用

或不使用低脂饮食，低脂饮食可能改善胃肠道耐受性且对药代动力学（PK）无影响。管理指南允许在有证据表明肠蠕动频率增加或1级

腹泻时进行对症治疗。

Mobocertinib的设计是专门针对难以治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC，因此Mobocertinib的治疗范围可能较奥希替尼更窄，因为奥

希替尼针对的是更常见的EGFR T790M突变、EGFR外显子19缺失突变和外显子21 L858R突变。虽然这项研究无法明确EGFR ex20ins

的具体亚型与Mobocertinib疗效之间的关系，但在未来研究中可能会呈现某种趋势。这项研究包括6例既往接受过EGFR TKI治

疗无反应的患者，3例证实对Mobocertinib有治疗反应，因此我们认为EGFR ex20ins在患者进入研究时仍是驱动突变。Mobocertinib

获得性耐药的机制尚不清楚，Mobocertinib是通过与EGFR的半胱氨酸797形成共价而相互作用，因此耐药的机制可能是C797结合位点

发生突变。这项研究中另有2个队列分别只纳入了初治和经治的转移性EGFR ex20ins突变 NSCLC患者，接受Mobocertinib治疗，

拟进一步确认现有结果。Mobocertinib对基线脑转移患者的ORR低，提示颅内治疗活性有限，因此扩展队列的入选标准排除了活动性脑

转移患者。2020年4月，基于这项研究数据，Mobocertinib被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“突破性疗法认定”。目前一项全

球Ⅲ期随机研究正在招募未经治疗的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC，用以比较一线Mobocertinib与含铂化疗治疗的疗效和安全性。